Metotreksat

Glavni Dislokacije

Metotreksat: navodila za uporabo in pregledi

Latinsko ime: metotreksat

Koda ATX: L01BA01

Aktivna sestavina: metotreksat (metotreksat)

Proizvajalec: Ebewe Pharma (Avstrija)

Opis in posodobitev fotografije: 16.08.2019

Cene v lekarnah: od 111 rubljev.

Metotreksat je antineoplastično sredstvo.

Oblika in sestava izdaje

Odmerna oblika - obložene tablete (50 kosov. V polimernih pločevinkah, 1 pločevinka v kartonski škatli).

Zdravilna učinkovina je metotreksat v 1 tableti - 2,5 mg.

Farmakološke lastnosti

Farmakodinamika

Metotreksat je antineoplastično citostatično sredstvo, ki spada v skupino antimetabolitov. Zavira dihidrofolat reduktazo, ki je odgovorna za redukcijo dihidrofolne kisline v tetrahidrofolno kislino (transporter fragmentov ogljika, potrebnih za proizvodnjo purinskih nukleotidov in njihovih derivatov).

Metotreksat upočasni celično mitozo ter sintezo in obnovo DNA. Tkiva, nagnjena k hitremu razmnoževanju, so preobčutljiva na njegovo delovanje: epitelijske celice sluznice ustne votline, mehurja, črevesja, celice malignih tumorskih tvorb, zarodne celice, celice kostnega mozga. Poleg antitumorja je za zdravilo značilen tudi imunosupresivni učinek..

Farmakokinetika

Pri peroralnem jemanju se absorpcija metotreksata določi glede na velikost odmerka: kadar se zdravilo jemlje v odmerku 30 mg / m 2, se absorbira dobro in njegova biološka uporabnost v povprečju znaša 60%.

Pri pediatričnih bolnikih z diagnozo levkemije se absorpcija snovi giblje med 23% in 95%. Najvišja koncentracija metotreksata je dosežena v obdobju od 40 minut do 4 ur. Njegova kombinacija z vnosom hrane vodi do zmanjšanja stopnje absorpcije in zmanjšanja največje koncentracije. Stopnja vezave na beljakovine v plazmi (predvsem albumin) doseže približno 50%.

Po distribuciji v tkivih najdemo metotreksat v znatnih koncentracijah v ledvicah, jetrih in zlasti vranici, ki prehaja v obliko poliglutamata. V teh organih se lahko zdravilo kopiči več tednov ali celo mesecev..

Pri jemanju metotreksata v priporočenih odmerkih praktično ne prodre skozi krvno-možgansko pregrado. Najdemo ga v materinem mleku.

Po peroralni uporabi se zdravilo delno presnovi v sodelovanju s črevesno floro, predvsem v jetrih (ne glede na pot uporabe). Tako nastane poliglutamin oblika metotreksata, ki ima farmakološko aktivnost in je zaviralec sinteze dihidrofolat reduktaze in timidina. Pri bolnikih, ki prejemajo metotreksat v odmerku manj kot 30 mg / m 2, je razpolovni čas v začetni fazi 2-4 ure, v zadnji fazi, ki je daljši, pa 3-10 ur pri uporabi majhnih odmerkov in 8-15 ur - pri uporabi pomembnih odmerkov zdravila. Pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo se lahko obe fazi izločanja metotreksata znatno podaljšata.

Metotreksat se v glavnem izloči v urinu v nespremenjeni obliki s pomočjo tubularne sekrecije in glomerulne filtracije. Do 10% snovi se izloči z žolčem, ki se nato v črevesju ponovno absorbira. Izločanje metotreksata pri bolnikih z ledvično disfunkcijo, hudim transudatom ali ascitesom je znatno upočasnjeno. Pri večkratni uporabi se zdravilo kopiči v tkivih v obliki poliglutamatov.

Indikacije za uporabo

  • Trofoblastne novotvorbe;
  • Ne-Hodgkinov limfom, akutna limfoblastna levkemija;
  • Huda luskavica;
  • Daleč napredovale faze glivične mikoze;
  • Revmatoidni artritis (če druga zdravila ne uspejo).

Kontraindikacije

  • Huda ledvična in / ali jetrna disfunkcija;
  • Hematološke motnje, vključno s hipoplazijo kostnega mozga, levkopenijo, trombocitopenijo, anemijo;
  • Akutna oblika nalezljivih bolezni;
  • Sindrom imunske pomanjkljivosti;
  • Obdobje nosečnosti in dojenja;
  • Starost do 3 let;
  • Preobčutljivost za sestavine zdravil.

V skladu z navodili je priporočljivo, da metotreksat previdno predpisujemo bolnikom z razjedami želodca in dvanajstnika, ulceroznim kolitisom, nalezljivimi boleznimi bakterijske, virusne ali glivične geneze, z plevralnim izlivom, ascitesom, dehidracijo, nefrolitiazo ali protinom v preteklosti; glede na predhodno obsevanje ali kemoterapijo.

Navodila za uporabo metotreksata: način in odmerjanje

Tablete metotreksata se jemljejo peroralno.

Zdravnik predpiše odmerek in obdobje zdravljenja glede na klinične indikacije posebej, ob upoštevanju režima kemoterapije.

  • Trofoblastni tumorji: 15-30 mg enkrat na dan 5 dni. Potek zdravljenja se ponovi 3 do 5-krat v presledku enega ali več tednov (ob upoštevanju znakov toksičnosti). Poleg tega je možen alternativni sestanek 50 mg enkrat na 5 dni s premorom 1 mesec ali več, tečaj predvideva vnos 300-400 mg zdravila;
  • Ne-Hodgkinovi limfomi (kot del kompleksne terapije): 15-20 mg na 1 m 2 pacientove telesne površine enkrat na dan, 2-krat na teden ali 7,5 mg na 1 m 2 1-krat na dan 5 dni;
  • Akutna limfoblastna levkemija (kot del kompleksne terapije): s hitrostjo 3,3 mg na 1 m 2 v kombinaciji s prednizolonom. Po remisiji je lahko režim odmerjanja 15 mg na 1 m 2 dvakrat na teden ali 2,5 mg na 1 kg telesne mase vsakih 14 dni;
  • Luskavica: 10-25 mg na teden, odmerek je treba povečevati postopoma, po doseganju optimalnega kliničnega učinka se začne zmanjševati na raven najnižjega učinkovitega odmerka;
  • Glivična mikoza: začetni odmerek - 25 mg 2-krat na teden, odvisno od bolnikovega odziva in hematoloških parametrov se odmerek zmanjša ali zdravilo odpove;
  • Revmatoidni artritis: začetni odmerek je 7,5 mg enkrat na teden enkrat ali v treh deljenih odmerkih z razmikom 12 ur. Za doseganje optimalnega kliničnega učinka je dovoljeno povečanje tedenskega odmerka na 20 mg. Po doseganju želenega rezultata je priporočljivo odmerek postopoma zmanjševati na raven najnižjega učinkovitega odmerka. Trajanje terapije se določi individualno. Za otroke z juvenilnim kroničnim artritisom se odmerek določi s hitrostjo 10-30 mg na 1 m 2 otrokove telesne površine enkrat na teden ali 0,3-1 mg na 1 kg telesne teže.

Stranski učinki

  • Hematopoetski sistem: trombocitopenija, anemija (vključno z aplastično), levkopenija, agranulocitoza, nevtropenija, eozinofilija, limfoproliferativne bolezni, limfadenopatija, pancitopenija, hipogamaglobulinemija;
  • Kardiovaskularni sistem: perikardialni izliv, perikarditis, znižanje krvnega tlaka, trombembolija (cerebralna tromboza, arterijska tromboza, globoka venska tromboza, tromboflebitis, tromboza mrežnične vene, pljučna embolija);
  • Prebavni sistem: slabost, bruhanje, anoreksija, stomatitis, faringitis, gingivitis, enteritis, erozivne in ulcerozne lezije in krvavitve iz prebavil (vključno z meleno, hematemezo), pankreatitis, hepatotoksičnost (povečana aktivnost jetrnih encimov, jetrna insuficienca, akutna ciroza in fibroza jeter, hipoalbuminemija);
  • Živčni sistem: zaspanost, omotica, glavobol, hemipareza, dizartrija, pareza, afazija, konvulzije; v ozadju visokih odmerkov - čustvena labilnost, prehodna kognitivna okvara, encefalopatija (vključno z levkoencefalopatijo), nenavadna lobanjska občutljivost;
  • Organ vida: okvara vida (vključno s prehodno slepoto), konjunktivitis;
  • Dihalni sistem: redko - odpoved dihanja, pljučna fibroza, alveolitis, kronična obstruktivna pljučna bolezen (KOPB), intersticijski pnevmonitis (vključno s smrtnim izidom), simptomi intersticijske pljučnice (potencialno nevarni) - zasoplost, suh kašelj, zvišana telesna temperatura;
  • Koža: srbenje kože, eritematozni izpuščaj, urtikarija, motnje pigmentacije, fotosenzibilnost, alopecija, telangiektazija, ekhimoza, eksfoliativni dermatitis, furunkuloza, akne, multiformni eritem (Stevens-Johnsonov sindrom), kožna nekroza in razjede, toksična epidermalna nekroliza z luskavico - pekoč občutek kože, boleče erozivne obloge na koži;
  • Urogenitalni sistem: cistitis, ledvična odpoved ali huda nefropatija, proteinurija, azotemija, hematurija, okvarjena ovo- in spermatogeneza, zmanjšan libido, prehodna oligospermija, impotenca, izcedek iz nožnice, dismenoreja, ginekomastija, splav, okvare ploda, smrt ploda, neplodnost;
  • Mišično-skeletni sistem: mialgija, artralgija, osteoporoza, zlomi, osteonekroza;
  • Novotvorbe: limfom, vključno z reverzibilnim;
  • Drugi: prekomerno potenje, diabetes mellitus, alergijske reakcije (vključno z anafilaktičnim šokom), alergijski vaskulitis, nekroza mehkih tkiv, sindrom lize tumorja, nenadna smrt, življenjsko nevarne oportunistične okužbe (vključno s pljučnico Pneumocystis), okužba s citomegalovirusom (CMV) (vključno z CMV pljučnica), histoplazmoza, nokardioza, kriptokokoza, sepsa (vključno s smrtnim izidom), skodle, herpes simpleks in razširjeni herpes.

Preveliko odmerjanje

Za preveliko odmerjanje metotreksata specifični simptomi niso značilni, zato se določi glede na raven aktivne snovi v krvni plazmi.

Kot zdravljenje je priporočljivo, da čim prej po zaužitju zdravila v velikih odmerkih, najbolje v prvi uri, dajemo določen protistrup - kalcijev folinat. Njegov odmerek mora biti enak ali večji od ustreznega odmerka metotreksata. Poznejši odmerki se dajejo po potrebi, odvisno od ravni serumskega metotreksata. Da bi se izognili obarjanju metotreksata in / ali njegovih presnovkov v ledvičnih tubulih, je treba izvesti alkalinizacijo in hidracijo telesa, kar vodi do pospešenega izločanja zdravila. Da bi zmanjšali tveganje za nastanek nefropatije zaradi tvorbe oborine metotreksata ali njegovih presnovkov v urinu, je priporočljivo dodatno določiti pH urina pred vsako uporabo in vsakih 6 ur v celotnem obdobju uporabe kalcijevega folinata, ki se uporablja kot protistrup. Uvajanje slednjega je treba nadaljevati, dokler koncentracija metotreksata v plazmi ne pade na vrednost, ki ne presega 0,05 μmol / l, in pH naraste na vrednosti, večje od 7.

Posebna navodila

Citotoksičnost zdravila zahteva skrbno ravnanje. Imenovanje zdravila lahko opravi samo izkušen strokovnjak. Glede na lastnosti in značilnosti delovanja metotreksata mora zdravnik pacienta obvestiti o zmožnosti zdravila, da povzroči hude in včasih usodne neželene učinke, in potrebi po strogem režimu zdravljenja, da jih čim bolj zmanjša..

Uporabo zdravila mora spremljati skrbni zdravniški nadzor za pravočasno odkrivanje znakov toksičnih učinkov, njihovo oceno in ustrezne ukrepe..

Imenovanje je treba opraviti na podlagi popolne celotne krvne slike z določitvijo trombocitov, biokemičnega krvnega testa z ugotavljanjem aktivnosti jetrnih encimov, serumskega albumina, bilirubina, testov ledvične funkcije, rentgenskega slikanja prsnega koša, po potrebi testov za hepatitis in tuberkulozo.

Sprejem metotreksata mora potekati v pogojih rednega spremljanja stanja periferne krvi glede vsebnosti števila levkocitov in trombocitov. V prvem mesecu zdravljenja se analiza opravi najprej vsak drugi dan, nato v intervalu 3-5 dni. V naslednjem obdobju - enkrat na 7-10 dni, z remisijo - enkrat na 1-2 tedna. Pred vsakim vnosom zdravila se pregleda sluznica na ustih in žrelu zaradi razjed. Treba je preveriti: sistematično - aktivnost jetrnih transaminaz, delovanje ledvic (očistek kreatinina, dušik sečnine), raven koncentracije sečne kisline v krvi; občasno - fluoroskopski pregled prsnih organov. Trikrat se preveri stanje hematopoeze kostnega mozga (pred začetkom zdravljenja, v obdobju zdravljenja, po zaključku tečaja).

Delovanje zdravila lahko povzroči akutno ali kronično hepatotoksičnost, vključno s fibrozo in cirozo jeter. Kronična hepatotoksičnost je lahko posledica skupnega kumulativnega odmerka 1,5 g ali podaljšanega (2 ali več let) zdravljenja z metotreksatom in povzroči smrtni izid..

Glede na toksični učinek metotreksata na bolnikovo telo se je treba izogibati sočasni uporabi drugih hepatotoksičnih učinkovin, razen v primerih očitne potrebe.

Stopnja toksičnega učinka zdravila je lahko posledica oteževalnih sočasnih dejavnikov, kot so debelost, alkoholizem, diabetes mellitus in bolnikova starost..

Za objektivno oceno delovanja jeter je poleg biokemičnih parametrov priporočljivo uporabiti podatke o biopsiji jeter, pridobljene pred ali po 2-4 mesecih zdravljenja.

V primeru zmerne fibroze jeter ali znakov ciroze je treba zdravljenje z metotreksatom prekiniti, in kadar je diagnosticirana blaga oblika fibroze, je priporočljiva ponovna biopsija po 6 mesecih. Pri manjših histoloških spremembah jeter (blago vnetje portala, maščobne spremembe) je potrebna posebna previdnost pri nadaljnji uporabi zdravila.

Pri ulceroznem stomatitisu in driski je treba zdravljenje z metotreksatom prekiniti zaradi velikega tveganja za razvoj hemoragičnega enteritisa in perforacije črevesne stene.

Bolniki se morajo izogibati neposredni sončni svetlobi in ultravijoličnemu sevanju, da se prepreči razvoj fotosenzibilizacijskih reakcij.

Upoštevati mora učinek zdravila na imunski sistem med imunološkimi testi in morebitno poslabšanje reakcije na cepljenje. Zato v obdobju 3-12 mesecev po prenehanju jemanja zdravila bolniku ni prikazana imunizacija (razen v primerih, ki jih priporoča zdravnik), ljudje, ki živijo s pacientom, naj odpovejo imunizacijo proti otroški paralizi. Pacient mora nositi masko, da ne pride v stik z ljudmi, ki so prejeli cepivo proti otroški paralizi.

V obdobju zdravljenja morajo bolniki v rodni dobi uporabljati zanesljive metode kontracepcije, pa tudi po koncu zdravljenja - za moške 3 mesece, za ženske - vsaj en ovulacijski cikel.

Za zmanjšanje toksičnosti velikih odmerkov metotreksata po zdravljenju je bolniku prikazano jemanje kalcijevega folinata.

Zaradi učinka zdravila na centralni živčni sistem (omotica, občutek utrujenosti) se morajo bolniki v času zdravljenja vzdržati vožnje vozil ali strojev..

Uporaba med nosečnostjo in dojenjem

Metotreksat ima teratogeni učinek: lahko povzroči prirojene malformacije ali intrauterino fetalno smrt. Če med zdravljenjem z zdravili pride do nosečnosti, je priporočljiva prekinitev nosečnosti zaradi velikega tveganja negativnih učinkov na plod. Metotreksat prehaja v materino mleko, zato je med zdravljenjem treba prenehati z dojenjem.

Interakcije z zdravili

Ker je zdravilo citotoksično, se je treba o sočasni uporabi katerega koli zdravila dogovoriti z lečečim zdravnikom. Ob upoštevanju lastnosti in lastnosti metotreksata, bolnikovega stanja in medsebojnega delovanja zdravil bo zdravnik dal priporočila, da se izognemo pojavu hudih neželenih učinkov.

Analogi

Analogi metotreksata so: Vero-metotreksat, metotreksat Teva, metotreksat-ebeve, Methodject, Metotab.

Pogoji skladiščenja

Shranjujte v temnem prostoru pri temperaturah do 25 ° C. Hraniti izven dosega otrok.

Rok uporabnosti - 3 leta.

Pogoji odkupa iz lekarn

Oddaja se na recept.

Ocene o metotreksatu

Trenutno obstajajo številni pregledi metotreksata. Včasih se uporablja za prekinitev zunajmaternične nosečnosti, vendar ženske pogosto poročajo o neželenih učinkih zaužitja, izraženih v bolečinah v trebuhu in jetrih, hudi slabosti. Nujno je treba spremljati učinkovitost prekinitve zunajmaternične nosečnosti glede na raven hCG.

Večina bolnikov ne priporoča tablet metotreksata za luskavico in ne odobrava zdravljenja te bolezni z njeno pomočjo. Z poslabšanjem luskavice zdravilo znatno olajša stanje, vendar umik povzroči poslabšanje. Obstajajo poročila o primerih toksičnega hepatitisa.

Učinkovitost metotreksata pri zdravljenju revmatoidnega artritisa in raka velja za precej visoko. Bolniki poročajo o nastopu stabilne remisije, vendar so pogosti neželeni učinki v obliki slabosti. Vendar je pomembno, da na začetku zdravljenja postopoma povečujemo odmerek zdravila. Z ukinitvijo metotreksata se bolnikovo stanje v tem primeru običajno poslabša. Obstajajo tudi posamezna sklicevanja na pomanjkanje učinkovitosti zdravila.

Cena metotreksata v lekarnah

V lekarniških verigah v Rusiji je približna cena metotreksata v odmerku 2,5 mg približno 183-228 rubljev (paket vsebuje 50 tablet).

Metotreksat

Vsebina

  • Strukturna formula
  • Latinsko ime snovi Metotreksat
  • Farmakološka skupina snovi metotreksat
  • Značilnosti snovi metotreksat
  • Farmakologija
  • Uporaba snovi metotreksat
  • Kontraindikacije
  • Omejitve uporabe
  • Uporaba med nosečnostjo in dojenjem
  • Neželeni učinki snovi metotreksat
  • Interakcija
  • Preveliko odmerjanje
  • Način uporabe
  • Previdnostni ukrepi za metotreksat
  • Posebna navodila
  • Interakcija z drugimi učinkovinami
  • Trgovska imena

Strukturna formula

Rusko ime

Latinsko ime snovi Metotreksat

Kemijsko ime

N- [4 - [[(2,4-diamino-6-pteridinil) metil] metilamino] benzoil] -L-glutaminska kislina (in kot dinatrijeva sol)

Bruto formula

Farmakološka skupina snovi metotreksat

  • Antimetaboliti

Nosološka klasifikacija (ICD-10)

  • C00-C14 Maligne novotvorbe na ustnici, ustni votlini in žrelu
  • C15-C26 Maligne novotvorbe v prebavnem sistemu
  • C16 Maligna novotvorba v želodcu
  • C30 Maligna novotvorba nosne votline in srednjega ušesa
  • C30-C39 Maligne novotvorbe dihalnih in prsnih organov
  • C31 Maligna novotvorba obnosnih votlin
  • C32 Maligna novotvorba grla
  • C34 Maligna novotvorba bronhijev in pljuč
  • C40 Maligna novotvorba kosti in sklepnega hrustanca okončin
  • C41 Maligna novotvorba kosti in sklepnega hrustanca na drugih in nedoločenih mestih (osteosarkom, osteogeni rak)
  • C44 Druge maligne novotvorbe na koži
  • C45 Mezoteliom
  • C45-C49 Maligne novotvorbe v mezotelnih in mehkih tkivih
  • C49 Maligna novotvorba drugih vrst vezivnega in mehkega tkiva
  • C50 Maligne novotvorbe na dojki
  • C53 Maligna novotvorba materničnega vratu
  • C54 Maligna novotvorba v telesu maternice
  • C56 Maligna novotvorba jajčnika
  • C58 Maligna novotvorba posteljice
  • C62 Maligna novotvorba testisa
  • C67 Maligna novotvorba mehurja
  • C69.2 Maligna novotvorba mrežnice
  • C71 Maligna novotvorba v možganih
  • C76.0 Maligna novotvorba glave, obraza in vratu
  • C81 Hodgkinova bolezen [limfogranulomatoza]
  • C81-C96 Maligne novotvorbe limfoidnih, hematopoetskih in sorodnih tkiv
  • C82 Folikularni [nodularni] ne-Hodgkinov limfom
  • C83 Difuzni ne-Hodgkinov limfom
  • C83.3 Velikocelični (difuzni) ne-Hodgkinov limfom
  • C83.7 Burkittov tumor
  • C84.0 Glivična mikoza
  • C84.1 Cesarijeva bolezen
  • C85 Druge in nedoločene vrste ne-Hodgkinovega limfoma
  • C85.0 Limfosarkom
  • C91.0 Akutna limfoblastna levkemija
  • L40 Luskavica
  • M06.9 Revmatoidni artritis, neopredeljen

Koda CAS

Značilnosti snovi metotreksat

Antimetabolit iz skupine strukturnih analogov folne kisline. Rumeni ali oranžno rumeni kristalinični prah. Praktično netopen v vodi in alkoholu, higroskopen in svetlobno nestabilen. Proizvaja se v obliki liofilizirane porozne mase od rumene do rumeno-rjave barve, topne v vodi. Molekulska masa 454,45.

Farmakologija

Inhibira dihidrofolat reduktazo (DHF), ki pretvori dihidrofolno kislino v tetrahidrofolno kislino, ki je darovalec enoogljičnih skupin pri sintezi purinskih nukleotidov in timidilata, potrebnih za sintezo DNA. Poleg tega je v celici metotreksat podvržen poliglutaminaciji s tvorbo presnovkov, ki zavirajo ne samo DHF, temveč tudi druge od folata odvisne encime, vključno s timidilat sintetazo, 5-aminoimidazol-4-karboksamidoribonukleotid (AICAR) transamilazo.

Zavira sintezo in obnovo DNK, celična mitoza v manjši meri vpliva na sintezo RNK in beljakovin. Ima specifičnost S-faze, aktiven je proti tkivom z visoko proliferativno celično aktivnostjo, zavira rast malignih novotvorb. Najobčutljivejše so aktivno delitvene celice tumorjev, pa tudi kostnega mozga, zarodkov, sluznice ustne votline, črevesja, mehurja.

Ima citotoksični učinek, ima teratogene lastnosti.

V študijah rakotvornosti je bilo ugotovljeno, da metotreksat povzroča kromosomske poškodbe v somatskih celicah živali in celicah človeškega kostnega mozga, vendar to ni omogočilo končnih zaključkov o rakotvornosti zdravila..

Izkazalo se je, da je metotreksat učinkovit pri zdravljenju bronhialne astme (od steroidov odvisne), Crohnove bolezni, kroničnega ulceroznega kolitisa, glivične mikoze (pozne faze), Reiterjevega sindroma, retikularne eritroderme (Sesarijev sindrom), psoriatičnega artritisa, juvenilnega revmatoidnega artritisa in za preprečevanje reakcij presadka proti gostitelju.

Po peroralnem dajanju v odmerku 30 mg / m 2 in manj se iz prebavil hitro in popolnoma absorbira (biološka uporabnost približno 60%). Pri otrocih z levkemijo je stopnja absorpcije med 23 in 95%. Absorpcija se znatno zmanjša, če je odmerek 80 mg / m 2 presežen (verjetno zaradi nasičenega učinka). Cmaks doseženo po 1-2 urah za peroralno uporabo in po 30-60 minutah za intramuskularno dajanje. Uživanje s hrano upočasni čas, ki je potreben, da dosežemo Cmaks, približno 30 minut, vendar se raven absorpcije in biološke uporabnosti ne spreminjata.

Po intravenski uporabi se hitro porazdeli v prostornino, ki ustreza skupni količini telesnih tekočin. Začetni volumen porazdelitve je 0,18 l / kg (18% telesne teže), ravnotežni volumen porazdelitve je 0,4-0,8 l / kg (40-80% telesne teže).

50–60% metotreksata, ki kroži v žilni postelji, je vezano na beljakovine (predvsem albumin).

Skozi BBB peroralno ali parenteralno prehaja le v omejenem obsegu (odvisno od odmerka); po intratekalni uporabi vstopi v sistemski obtok v znatnih količinah. Izloča se v materino mleko, prehaja skozi posteljico (teratogeni učinek na plod).

V jetrnih celicah in drugih celicah se presnovi, da tvori poliglutamate (zaviralce DHF in timidilat sintetaze), ki jih hidrolaze lahko pretvorijo v metotreksat. Delno se presnavlja v črevesni mikroflori (po peroralni uporabi). Majhna količina poliglutaminiranih derivatov se dolgo zadržuje v tkivih. Čas zadrževanja in trajanje delovanja teh aktivnih presnovkov sta odvisna od vrste celic, tkiva in vrste tumorja. Rahlo se presnovi (z običajnimi odmerki) v 7-hidroksimetotreksat (topnost v vodi je 3-5 krat manjša kot pri metotreksatu). Do kopičenja tega presnovka pride pri jemanju velikih odmerkov metotreksata, predpisanih za zdravljenje osteosarkoma.

Konec T1/2 odvisno od odmerka in je 3-10 ur z uvedbo nizkih in 8-15 ur - visokih odmerkov metotreksata. 80–90% intravenskega odmerka se izloči skozi ledvice v nespremenjeni obliki z glomerulno filtracijo in aktivno tubulno sekrecijo v 24 urah, manj kot 10% pa z žolčem. Očistek metotreksata se zelo razlikuje in se pri velikih odmerkih zmanjša.

Umik zdravila pri bolnikih s hudim ascitesom ali izlivom v plevralno tekočino je odložen.

Uporaba snovi metotreksat

Horionski karcinom maternice, akutna limfocitna levkemija, tumorji centralnega živčnega sistema (levkemidna infiltracija možganskih ovojnic), rak dojke, rak glave in vratu, rak pljuč, mehurja, želodca; Hodgkinova bolezen, ne-Hodgkinov limfom, retinoblastom, osteosarkom, Ewingov sarkom, sarkom mehkih tkiv; refraktarna luskavica (samo z ugotovljeno diagnozo v primeru odpornosti na druge vrste terapije), revmatoidni artritis.

Kontraindikacije

Preobčutljivost, imunska pomanjkljivost, anemija (vključno s hipo- in aplastično), levkopenija, trombocitopenija, levkemija s hemoragičnim sindromom, jetrna ali ledvična odpoved.

Omejitve uporabe

Nalezljive bolezni, čir na ustih in prebavilih, nedavne operacije, protin ali ledvični kamen v anamnezi (tveganje za hiperurikemijo), starost in otroci.

Uporaba med nosečnostjo in dojenjem

Kontraindicirano v nosečnosti (lahko povzroči smrt ploda ali prirojene malformacije).

Kategorija dejavnosti FDA - X.

Med zdravljenjem je treba dojenje prekiniti.

Neželeni učinki snovi metotreksat

Iz živčnega sistema in senzoričnih organov: encefalopatija (zlasti kadar se večkratni odmerki dajejo intratekalno, pa tudi pri bolnikih po obsevanju možganov), omotica, glavobol, motnje vida, zaspanost, afazija, bolečine v hrbtu, otrdelost mišic v zatilju, konvulzije, paraliza, hemipareza; v nekaterih primerih - utrujenost, šibkost, zmedenost, ataksija, tresenje, razdražljivost, koma; konjunktivitis, prekomerno solzenje, katarakta, fotofobija, kortikalna slepota (pri velikih odmerkih).

S strani kardiovaskularnega sistema (hematopoeza, hemostaza): anemija, levkopenija, trombocitopenija, nevtropenija, limfopenija (zlasti T-limfociti), hipogamaglobulinemija, krvavitve, septikemija zaradi levkopenije; redko - perikarditis, eksudativni perikarditis, hipotenzija, trombembolične spremembe (arterijska tromboza, cerebralna tromboza, globoka venska tromboza, tromboza ledvičnih ven, tromboflebitis, pljučna embolija).

Iz dihal: redko - intersticijski pnevmonitis, pljučna fibroza, poslabšanje pljučnih okužb.

Iz prebavnega trakta: gingivitis, faringitis, ulcerozni stomatitis, anoreksija, slabost, bruhanje, driska, težave pri požiranju, melena, razjede sluznice prebavil, prebavne krvavitve, enteritis, poškodbe jeter, fibroza in ciroza jeter (verjetnost je povečana pri bolnikih neprekinjeno ali dolgotrajno zdravljenje).

Iz genitourinarnega sistema: cistitis, nefropatija, azotemija, hematurija, hiperurikemija ali huda nefropatija, dismenoreja, nestabilna oligospermija, oslabljena oogeneza in spermatogeneza, okvare ploda.

Iz kože: kožni eritem, srbenje, izpadanje las (redko), fotosenzibilizacija, ekhimoza, aknast izpuščaj, furunkuloza, luščenje, de- ali hiperpigmentacija kože, mehurji, folikulitis, telangiektazija, toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom.

Alergijske reakcije: zvišana telesna temperatura, mrzlica, izpuščaj, urtikarija, anafilaksa.

Drugo: imunosupresija, redko oportunistična okužba (bakterijska, virusna, glivična, protozojska), osteoporoza, vaskulitis.

Interakcija

Okrepljeno in podaljšano delovanje metotreksata, ki vodi do zastrupitve, olajša hkratna uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil, barbituratov, sulfonamidov, kortikosteroidov, tetraciklinov, trimetoprima, kloramfenikola, para-aminobenzojske in para-amino hipurne kisline, probenecida. Folna kislina in njeni derivati ​​zmanjšujejo moč. Poveča učinek posrednih antikoagulantov (derivati ​​kumarina ali indandiona) in poveča tveganje za krvavitve. Zdravila penicilinske skupine zmanjšujejo ledvični očistek metotreksata. S hkratno uporabo metotreksata in asparaginaze je mogoče blokirati delovanje metotreksata. Neomicin (za peroralno uporabo) lahko zmanjša absorpcijo metotreksata (za peroralno uporabo). Zdravila, ki povzročajo patološke spremembe v krvi, povečajo levkopenijo in / ali trombocitopenijo, če imajo ta zdravila enak učinek kot metotreksat na delovanje kostnega mozga. Druga zdravila, ki zavirajo delovanje kostnega mozga ali radioterapija, okrepijo učinek in dodatno zavirajo delovanje kostnega mozga. Sinergijski citotoksični učinek s citarabinom je možen ob hkratni uporabi. Pri sočasni uporabi metotreksata (intratekalno) z aciklovirjem (parenteralno) so možne nevrološke motnje. V kombinaciji z živimi virusnimi cepivi lahko okrepi razmnoževanje virusa cepiva, poveča neželene učinke cepiva in zmanjša nastajanje protiteles kot odziv na dajanje živih in inaktiviranih cepiv.

Preveliko odmerjanje

Simptomi: Ni posebnih simptomov.

Zdravljenje: takojšnja uporaba kalcijevega folinata za nevtralizacijo mielotoksičnega učinka metotreksata (peroralno, intramuskularno ali intravensko). Odmerek kalcijevega folinata mora biti vsaj enak odmerku metotreksata in ga je treba dati v prvi uri; nadaljnji odmerki se dajejo po potrebi. Povečajte hidracijo telesa, alkalizirajte urin, da se izognete obarjanju zdravila in njegovih presnovkov v sečnem traktu.

Način uporabe

Notranji, parenteralni (i / m, i / v, intraarterijski, intratekalni), odvisno od indikacij.

Previdnostni ukrepi za metotreksat

Uporablja se pod natančnim zdravniškim nadzorom. Za pravočasno odkrivanje simptomov zastrupitve je treba spremljati stanje periferne krvi (število levkocitov in trombocitov: najprej vsak drugi dan, nato vsakih 3-5 dni v prvem mesecu, nato enkrat na 7-10 dni, v obdobju remisije - enkrat na 1-2 tednov), aktivnost jetrnih transaminaz, ledvična funkcija, redno izvajajo fluoroskopijo prsnih organov. Zdravljenje z metotreksatom se prekine, če je število limfocitov v krvi manjše od 1,5 · 10 9 / l, število nevtrofilcev manj kot 0,2 · 10 9 / l, število trombocitov manj kot 75 · 10 9 / l. Povečanje ravni kreatinina za 50% ali več prvotne vsebnosti zahteva drugo merjenje očistka kreatinina. Povečanje ravni bilirubina zahteva intenzivno razstrupljevalno terapijo. Študijo hematopoeze kostnega mozga je priporočljivo izvesti pred zdravljenjem, enkrat med obdobjem zdravljenja in na koncu tečaja. Raven metotreksata v plazmi se določi takoj po koncu infuzije, pa tudi po 24, 48 in 72 urah (za odkrivanje znakov zastrupitve, ki se ustavi z vnosom kalcijevega folinata).

Med zdravljenjem v velikih in velikih odmerkih je treba spremljati pH urina (reakcija mora biti alkalna na dan dajanja in v naslednjih 2-3 dneh). Da bi to naredili, se dan prej, na dan zdravljenja in v naslednjih 2-3 dneh injicira mešanica 40 ml 4,2% raztopine natrijevega bikarbonata in 400-800 ml izotonične raztopine natrijevega klorida. Zdravljenje z metotreksatom v velikih in velikih odmerkih je kombinirano s povečano hidracijo (do 2 litra tekočine na dan).

Posebno pozornost je treba nameniti primerom zmanjšane hematopoetske funkcije kostnega mozga zaradi uporabe radioterapije, kemoterapije ali dolgotrajne uporabe nekaterih zdravil (sulfonamidi, derivati ​​amidopirina, kloramfenikol, indometacin). V takih primerih se splošno stanje običajno poslabša, kar predstavlja največjo nevarnost za mlade in starejše bolnike..

Z razvojem driske in ulceroznega stomatitisa je treba zdravljenje z metotreksatom prekiniti, sicer lahko privede do razvoja hemoragičnega enteritisa. Če se pojavijo znaki pljučne toksičnosti (zlasti suh kašelj brez flegma), je zdravljenje z metotreksatom priporočljivo prekiniti zaradi tveganja morebitne trajne toksičnosti pljuč. Previdno predpisujte bolnikom z okvarjenim delovanjem jeter in / ali ledvic (odmerek se zmanjša).

Izogibajte se uporabi alkohola in drog s hepatotoksičnostjo, ker njihova uporaba pri zdravljenju z metotreksatom poveča tveganje za poškodbe jeter; dolgotrajna izpostavljenost soncu. Pri kombiniranem zdravljenju je treba vsako zdravilo vzeti ob določenem času; z izpuščenim odmerkom zdravila ne jemljemo, odmerka ne podvojimo.

V obdobju zdravljenja cepljenje z virusnimi cepivi ni priporočljivo; izogibati se je treba stikom z ljudmi, ki so prejeli cepivo proti otroški paralizi, in z bolniki z bakterijskimi okužbami. Živih virusnih cepiv se ne sme uporabljati pri bolnikih z levkemijo v remisiji vsaj 3 mesece po zadnjem poteku kemoterapije. Imunizacijo s peroralnim cepivom proti otroški paralizi pri osebah, ki so v tesnem stiku z bolnikom, zlasti družinskih članov, je treba odložiti.

Za kakršne koli znake zatiranja kostnega mozga, nenavadne krvavitve ali krvavitve, blato iz črnega tarna, kri v urinu ali blatu ali natančne rdeče pike na koži zahtevajo takojšen zdravniški nasvet.

Pazite, da se izognete nenamernim urezninam z ostrimi predmeti (varnostne britvice, škarje), izogibajte se kontaktnim športom ali drugim situacijam, v katerih je možna krvavitev ali poškodba.

Prisotnost ascitesa, plevralnih eksudatov, izliva na področju kirurških ran prispeva k kopičenju metotreksata v tkivih in krepi njegovo delovanje, kar lahko privede do zastrupitve telesa.

Zobozdravstvene posege je treba, če je mogoče, zaključiti pred začetkom zdravljenja ali prestaviti, dokler se krvna slika ne normalizira (lahko se poveča tveganje za mikrobne okužbe, upočasnitev celjenja, krvavitev dlesni). Med zdravljenjem bodite previdni pri uporabi zobnih ščetk, nitk ali zobotrebcev.

Pri bolnikih s trombocitopenijo, ki se je razvila kot posledica uporabe metotreksata, je priporočljivo upoštevati posebne previdnostne ukrepe (omejevanje pogostosti venepunkcije, zavrnitev intramuskularnih injekcij, izvajanje urina, blata in izločkov za okultno kri; preprečevanje zaprtja, zavrnitev uporabe acetilsalicilne kisline itd.) ), z levkopenijo - skrbno spremljajte razvoj okužb. Pri nevtropeničnih bolnikih z vročino je treba antibiotike začeti empirično.

Posebna navodila

Metotreksat za injiciranje v obliki liofiliziranega praška zaradi prisotnosti konzervansa ni primeren za intratekalno dajanje.

Med zdravljenjem z metotreksatom in po njem se je treba izogibati spočetju (za moške - 3 mesece po zdravljenju, za ženske - vsaj en ovulacijski cikel). Po zdravljenju z metotreksatom se priporoča uporaba kalcijevega folinata za zmanjšanje toksičnih učinkov velikih odmerkov zdravila..

Upoštevati je treba pravila za uporabo in uničenje zdravila.

Članki O Burzitis